Lugar poblado por cántabros, romanos y visigodos fue baluarte en la dominación árabe (de esta época sólo quedan los nombres de algunos pueblos: Cordovilla, Zalima...) y villa de gran importancia en la Edad Media.
El 14 de mayo de 1255, siendo rey Alfonso X el Sabio y estando éste en Aguilar, la declaró Villa Realenga y señaló sus términos. Éste fue el Primer Fuero Real de Castilla (después sería Sahagún), que actualmente forma parte de los fondos del museo de la Hispanic Society of America (catálogo de 1953). La villa permanecería con este privilegio hasta 1332.
Fue, desde entonces, cabecera de una de las más extensas y pobladas merindades de Castilla, la Merindad de Campoo, contando con 262 localidades, actualmente repartidas entre las provincias de Palencia, Cantabria y Burgos.
Don Pedro Alfonso de Castilla, hijo mayor del Rey de Castilla y de León Don Alfonso XI (1311-1350) y de Doña Leonor de Guzmán, fue titular del señorío de Aguilar y de los términos de Liébana y La Pernía, pero habiendo fallecido este infante siendo aún niño y sin descendencia, el Señorío de Aguilar de Campoo fue confirmado por el Rey Don Enrique II a su hermano el infante Don Tello de Castilla (hijo también del referido Rey Alfonso XI), que fue Conde de Vizcaya, Señor de Aguilar de Campoo, de Castañeda y de Lara, y fundador de las villas de Marquina, Elorrio, y Guernica. Conservó éste príncipe el Señorío de Aguilar de Campoo hasta su muerte en 1370, año en que la soberanía sobre el Señorío de Vizcaya fue asumida definitivamente por los Reyes de Castilla. Sin embargo, tanto el Señorío de Aguilar de Campoo como el de Castañeda fueron confirmados por los sucesivos reyes de Castilla a los descendientes del dicho Infante Don Tello, siendo por tanto dicho infante el progenitor de la casa de los marqueses de Aguilar de Campoo.
En 1480, los Reyes Católicos instituyeron el Marquesado de Aguilar de Campoo (uno de los más antiguos marquesados de España) en la persona del tataranieto del Infante Don Tello, Don Garci Fernández Manrique de Lara, I Marqués de Aguilar de Campoo, III Conde de Castañeda y de Buelna y Chanciller Mayor de Castilla. Desde entonces, la historia de Aguilar discurre a vida y obra de sus marqueses hasta la desaparición del Antiguo Régimen en el siglo XIX. El título de Marqués de Aguilar de Campoo fue distinguido en 1520 con la dignidad de Grande de España, la más alta distinción nobiliaria europea, que otorga a sus titulares la condición de "primos" del Rey y el tratamiento de "Excelencia" así como el derecho a permanecer con la cabeza cubierta en presencia del monarca.
Interior de la Colegiata de San Miguel
En octubre de 1517 permaneció por primera vez en Aguilar de Campoo, en el Palacio de los Marqueses, el Rey Carlos I y futuro Emperador Carlos V y su hermana Doña Leonor, donde fueron recibidos y agasajados por la nobleza en su primer viaje a España para tomar posesión de la herencia de sus abuelos los Reyes Católicos.
Tras ser elegido Emperador, Carlos V desembarcó en Laredo (Cantabria) a su regreso de Alemania y se quedó por segunda vez en Aguilar de Campoo en julio de 1522. Durante esta estancia visitó el sepulcro de Bernardo del Carpio, valiente y esforzado caballero, vencedor de la batalla de Roncesvalles, que estaba situado junto al Monasterio de Santa María la Real, llevándose su espada, la cual se encuentra actualmente en la Real Armería de Madrid.
El 10 de agosto de 1519 partió de Sevilla la expedición de Magallanes, junto a Juan Sebastián Elcano y 236 marineros para dar la primera vuelta al mundo. Uno de los 30 supervivientes que regresaron el 6 de septiembre de 1522 fue Juan Martín, natural de Aguilar de Campoo, a quien la Villa tiene dedicada una de sus plazas.
La mejor fuente para conocer Aguilar en el siglo XVIII es el Catastro del Marqués de la Ensenada. En esa época su principal riqueza la constituían la agricultura y la industria harinera, con siete molinos (cuatro pertenecían a Santa María La Real, uno al Capitán Malla, uno al Turruntero y el llamado posteriormente de la Fábrica de Harinas que pertenecía a la Marquesa de Aguilar) y varios batanes para pisar paño y ropa.
A principios del siglo XIX, Aguilar de Campoo también sufrió las consecuencias de la invasión francesa, sobre todo el Monasterio de Santa Clara, que fue quemado por las tropas napoleónicas.
En 1921 Don Miguel de Unamuno visitó Aguilar, y escribió un artículo sobre la villa que incluiría en su libro Andanzas y visiones españolas.
Entre los años 50 y 60 se construyó el embalse de Aguilar, inaugurándose en 1963.
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